病历简介

患者，男，64岁，诊断为ALK阳性非小细胞肺癌（脑转移）。到急诊室就诊时，他表现出进行性呼吸困难、干咳和体重减轻。既往病史包括慢性阻塞性肺病、非酒精性脂肪性肝炎和非胰岛素依赖型糖尿病；有33年吸烟史，但患者在确诊前15年已成功戒烟。胸部 X 线检查显示右侧肺门异常，右侧大量胸腔积液。胸部CT扫描显示右侧肺不张，右侧胸腔积液较多，右下叶坏死，右肺门充盈。

患者胸腔穿刺细胞学检查阳性，诊断为肺腺癌（TTF-1阳性，CK7阳性，CK 20阴性，WT-1阴性）。PD-L1的表达为50%，荧光原位杂交（FISH）显示ALK重排为阴性。EGFR、ROS 1 和 BRAF 基因均为野生型。由于症状性胸腔积液恢复迅速，完成了电视胸腔镜手术、右侧胸膜组织活检、滑石粉胸膜固定术。

经病理检查，胸膜组织符合肺腺癌。然而，PD-L1的表达显示为0%，免疫组化结果显示ALK重排阳性。FISH（美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 ALK 裂解 FISH 探针试剂盒）用于重新检测组织样本中的 ALK。该试剂盒在 52% 的细胞中检测到 ALK（2p23） 重排。

PET/CT 扫描显示右肺后下叶高代谢病灶，右半胸广泛高代谢胸膜病灶，伴有高代谢右肺门和锁骨下淋巴结，以及左纵隔和左颈部的淋巴结。可见多发骨转移，左肝可有小病灶。脑部 MRI 显示 3 处转移灶：右侧尾状核 12 毫米病变，右侧颞叶 10 毫米病变，左侧小脑半球 3 毫米病变。

患者持续干咳，用力呼吸困难，右胸和背部疼痛。在咨询放射肿瘤科医生后，患者接受了右侧颞叶病变（21 Gy）和右侧顶叶病变（21 Gy）的立体定向放疗。3mm 的病灶未进行放射治疗。患者每天两次口服阿莱替尼，耐受性良好，无明显副作用，相关症状有所改善。6 周后复查影像学检查。脑部MRI显示3个病灶完全缓解，包括最初未接受放疗的3mm病灶。胸部/腹部/骨盆的 CT 扫描显示，所有先前确定的疾病部位都显示出明显的反应。

ALK 阳性转移治疗

虽然ALK阳性转移仅占所有病例的3%～5%，但已经研究了三代ALK-TKI（包括第一代克唑替尼、第二代阿莱替尼和色瑞替尼）。还有第三代劳拉替尼 ），它为这一特殊患者群体开发了多种靶向治疗方案。在 2020 年第一版 NCCN 指南中，对于晚期 ALK 基因重排阳性的一线治疗，阿莱替尼（首选）、色瑞替尼、布吉替尼和克唑替尼均为 1 类推荐。

III 期 ALEX 研究比较了阿莱替尼和克唑替尼在一线治疗 ALK + 转移性疾病中的疗效。研究表明，阿莱替尼组的中位无进展生存期（PFS）较克唑替尼组显着提高（34.8个月VS 10.9个月；HR0. 43；95%CI 0.32-0.58；P

在 2019 年 ESMO 会议上，ALEX 研究在延长随访时间后更新了最终的 PFS 分析结果和 OS 数据。数据截至2018年11月30日，比上次数据截止时间（2017年12月1日）长了12个月的随访期。研究结果显示，阿莱替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月。主要终点分析：研究者评估的中位PFS分别为34.8个月（95%CI：17.7个月～NR）和10.9个月（95%CI） :9.@ >1 个月～12.9 个月)，阿莱替尼组使疾病进展或死亡的风险降低了 57% (HR=0.43, 95%CI:0.32～ 0.58;P<0.0001）.53.

亚组分析显示，对于基线时有 CNS 转移的患者，阿莱替尼组（n=64） 和克唑替尼组（n=58））的中位时间为 2 5.4 个月和 7.4 个月（HR=0.37, 95%CI:0.23～0.58）；对于基线时无 CNS 转移的患者，两组的中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI：0.31～0. 68）.无论患者是否有基线脑转移，与克唑替尼组相比，阿莱替尼组更多的患者没有疾病进展，46.4%的患者在3 年，只有 13.5% 的克唑替尼组在 3 年内没有疾病进展。

更新后的OS数据显示，两组的OS数据尚不成熟，但与克唑替尼组相比，阿莱替尼组的死亡风险降低了31%（HR=0.69, 95%CI：< @0.47～1.02）. 对于基线时有 CNS 转移的患者，阿莱替尼组降低了 40% 的死亡风险（HR=0.60, 95 %CI :0.34～1.05）；而且对于基线时无中枢神经系统转移的患者，阿莱替尼组也有优势，将死亡风险降低23%（HR=0.77, 95%CI:0.45～1.32）。4年OS率，阿莱替尼组高达64.5%（ 95% CI：55.6%～73.4%），而克唑替尼组为52.2%（95%CI：42.6%～ 64.8%）。

安全性分析表明，阿来替尼组更具优势。尽管 组患者接受了更长的治疗时间（27.7 个月 vs 10.8），但 组仍表现出更好的安全性，3 5 级不良事件的发生率为甚至更低，为 48.7%，而在克唑替尼组中为 55.0%。

在本案例研究中，PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 在胸腔积液中≥50%，在胸膜组织中≥0%。基于以往免疫检查点抑制剂在EGFR/ALK突变转移中的研究，无论PD-L1表达如何，EGFR/ALK突变肿瘤患者都不能从免疫检查点抑制剂中获益。研究表明，在PD-L1表达≥50%的治疗中，EGFR野生型患者的ORR为40%，中位OS​​为15.7个月，但在突变患者中，ORR为仅 20%，中位 OS 仅为 6.5 个月，表明 PD-1 抑制剂对 EGFR 突变体的疗效显着劣于 EGFR 野生型患者。所以，

总结

随着艾乐替尼作为ALK+转移一线治疗的地位越来越明确，当患者接受艾乐替尼治疗时，了解ALK耐药模式和适当的药物顺序将变得更加重要。尽管免疫治疗改变了转移性疾病的治疗，但无论PD-L1表达如何，在EGFR或ALK突变肿瘤的一线治疗中都不会优先考虑免疫治疗。

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