来那替尼可以靶向HER1/HER2/HER4，这是HER2中靶向性最广的药物。既往研究发现曲妥珠单抗耐药的原因之一是HER1(EGFR)的旁路扩增，HER1和HER2在下游信号通路中具有交叉效应，通过旁路激活导致肿瘤发展。来那替尼广泛的靶点覆盖可以避免这一漏洞，这也是逆转耐药性的原因之一。

三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，与其他靶向药物相似。但关键的区别在于曲妥珠单抗、pertuzumab和T-DM1属于大分子单克隆抗体，发挥作用时与HER2蛋白的细胞外受体结合区结合。以上药物长期治疗后，肿瘤细胞会产生抵抗，HER2基因会发生二次突变，导致HER2蛋白胞内分子发生改变，导致自发磷酸化，激活下游通路。来那替尼的结合位点不是胞外，而是HER2胞内区的ATP结合蛋白区在通路下游被拦截，可以很好地抑制异常激活引起的肿瘤发展。

来纳迪尼要注意什么？

为了更好地保证患者用药安全，患者在服药前也要了解用药期间的注意事项。

1.腹泻：虽然用药前已采取预防性止泻治疗，但部分患者仍可能出现强烈的腹泻症状，临床上需要补充水分和电解质。严重或顽固性腹泻应停药，若使用最小剂量后仍出现4级腹泻或2级以上腹泻，应永久停药。

2.肝毒性：治疗前三个月每月检测一次肝功能，然后每三个月或临床必要时检测一次。若患者出现3级肝功能异常，应暂停用药，若出现4级肝功能异常，应永久停药。

3.胎儿毒性：莱那替尼可能会对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

劳拉替尼的详细说明

俗名：劳拉蒂尼

商品名：洛布伦娜

所有名称：劳拉替尼、洛拉丁尼、洛布伦娜

适应症：

劳拉替尼(PF-6463922)是辉瑞公司开发的抗肿瘤药物。它是口服ROS1和ALK的小分子抑制剂。2015年，FDA批准辉瑞孤儿药用于治疗非小细胞肺癌。2017年，辉瑞宣布lorlatinib对ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者的肺癌和脑肿瘤具有活性。2018年，FDA批准洛他利尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌的二线或三线治疗药物。

用法用量：

每天口服一次，每次100毫克，每天同一时间。如果忘记服用，可以补充，除非距离下次服用不到4小时，不能同时服用两次。

减量调整：第一次减量可调整至75mg每天一次；第二次剂量减少可调整为每天一次50毫克。如果不能耐受每天50毫克的剂量，将永久停用。

万一呕吐，就不用吃了，下次照常吃就行了。

不良反应

不良反应包括高胆固醇血症(82.4%)、高甘油三酯血症(60.7%)、水肿(51.2%)、周围神经病变(43.7%)、认知异常(23.1%)、疲劳(23.1%)、情绪异常(21.0%)、体重增加(20%)

注意事项：

心血管效应：延长的PR间期和房室传导阻滞，包括3级事件，在接受氯雷他定治疗的患者中很少见。有些病人需要起搏器。开始氯雷他定治疗前监测心电图，然后定期监测。停止治疗，用较低剂量(如果没有安装起搏器)或相同剂量的起搏器恢复治疗。无起搏器患者的复发永久停止。

中枢神经系统影响：氯雷他定治疗的患者可能存在中枢神经系统影响(包括癫痫发作、幻觉、认知功能、情绪(包括自杀意念)、言语、精神状态和睡眠变化)。一般来说，接受氯雷他定治疗的患者中，只有超过一半的患者具有中枢神经系统的影响。在一项研究中，近三分之一接受氯雷他定(任何剂量)的患者有认知影响；少数事件很严重(3级或4级)。近四分之一的患者有情绪影响；严重事件很少发生。语言影响、幻觉和精神状态变化也有报道，包括罕见的严重事件。癫痫已被观察到，有时与其他神经学发现相结合。睡眠的变化也有报道。任何中枢神经系统反应的中位起始时间为1.2个月(范围：1天至1.7年)。根据严重程度，中枢神经系统不良事件可能需要中断治疗、减少剂量或永久停药。

肝毒性：大多数健康受试者在接受劳拉替尼联合多剂量利福平(强CYP3A诱导剂)后出现严重的肝毒性。据报道，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)在3级和4级升高，在2级升高。ALT或AST在3天内升高，15天后恢复正常范围(范围：7 ~ 34天)。2级ALT或AST升高患者的中位恢复时间为7天，3级或4级ALT或AST升高患者的中位恢复时间为18天。服用强CYP3A诱导剂的患者禁用劳拉替尼。开始劳拉替尼治疗前，停止使用强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期(强CYP3A诱导剂)。避免使用带有中度CYP3A诱导剂的劳拉替尼；如果同时使用中度CYP3A诱导剂不可避免，应在48小时内和开始使用劳拉替尼后的第一周内至少监测3次AST、ALT和胆红素。根据每种药物的相对重要性，停止劳罗替尼或CYP3A诱导剂的肝毒性2分钟或更长时间。

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