对于肺腺癌患者来说能够有机会服用1st EGFR-Tki（易瑞沙、凯美纳、特罗凯等）已经是最幸运的人群了，而且上帝还发明了9291（3rd EGFR-tki）让这部分幸运人群中的一部分又能继续活下去，因此我们可以说肺癌的生存可以达到了5年，可是耐药无止境，当9291耐药后我们该怎么办呢？是不是只能回头化疗，还有其他更好的办法吗？

　　1．BRAF突变属于KRAS下游的RAF激酶家族的BRAF突变（最常见为 V600E 突变）大约占 NSCLC 患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验（BRF113928）显示达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入MEK抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。

　　2．KRAS突变更常见于吸烟者的 KRAS突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗 KRAS 突变的靶向药物。随机Ⅱ期试验中，在多西他赛中加入MEK抑制剂司美替尼改善了中位 OS（9.4个月vs. 5.2个月）但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK 抑制剂 Tivantinib 联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）抑制剂和粘着斑激酶（FAK）抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11（肝激酶 B1）、肿瘤蛋白 p53、细胞周期依赖激酶抑制剂 2A/B,三种主要的 KRAS 突变 ADC 亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。

　　3．RET重排RET原癌基因约占 NSCLC 患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。

　　4．MET扩增MET原癌基因酪氨酸激酶受体（MET）是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET 扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出 MET 扩增。各种MET抑制剂,包括克唑替尼和 Tivantinib已显示出临床活性。在第一项报道 MET exon 14 剪接突变（ADC 患者中约占4%）的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。MET exon 14 跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。（比例高点，但似乎与ALK用药类似）

　　5．NTRK1由神经营养因子酪氨酸激酶1（NTRK1）重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体（原肌球蛋白受体激酶 A）蛋白融合，是一种罕见的 NSCLC 驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Entrectinib 和 LOXO-1）相关临床试验对 NSCLC 患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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